特发性颅内压增高的认识及进展
特发性颅内压增高的认识及进展
特发性颅内压增高(idiopathic intracranial hypertension，IIH)又称假性脑瘤、良性颅内压增高，主要见于育龄期肥胖的年轻女性，既往认为普通人群中发病率约为0.9/10万人，但由于全世界肥胖症发病率的上升，最新流行病学研究显示IIH发病率升高至2.4/10万人，在15~44岁的肥胖女性群体中发病率更高，约22/10万人。IIH无特异性临床表现，头痛、复视、搏动性耳鸣是最常见的临床症状，不常见的症状如眩晕、头晕、认知障碍、自发性脑脊液漏、背部疼痛、颈部疼痛等也值得临床医师关注。由于发病机制不明，治疗上主要采取包括药物治疗和手术治疗在内的对症治疗以降低颅内压而缓解症状。
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1 病因及发病机制
目前IIH的病因和发病机制尚未完全阐明，脑脊液动力学失调、静脉窦压升高、激素和代谢因素均是其可能的发病机制。脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)的产生和回收处于动态平衡中，正常成人每天约产生500 ml CSF，其中约2/3的CSF由脉络丛(choroid plexus，CP)的上皮细胞产生，通过蛛网膜颗粒、颅神经、筛板和"glymphatic"系统从静脉和淋巴流出通路回收。脉络膜丛上皮细胞顶膜上的钠钾ATP酶泵(Na+-K+-ATPase)、钠通道、氯通道和水通道蛋白-1(aquaporin-1，AQP-1)驱动Na+、Cl－、K+、HCO3－和H2O分泌形成CSF。
"glymphatic"系统是由星形胶质细胞足突末端与脑内小动静脉形成的血管周围间隙(perivascular spaces，PVS)，足突末端富含水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP-4)，促进了PVS中CSF进入脑实质，使CSF和细胞间液(interstitial fluid，ISF)不断交换。研究表明IIH与"glymphatic"系统受损有关，Bezerra等提出"glymphatic"系统功能障碍假说：进入ISF的CSF增加(当PVS扩张或数量增多)、ISF中的CSF流出受阻(当静脉窦狭窄或AQP-4缺乏)或两者兼有，都可能会导致颅内压(intracranial pressure，ICP)增高。Jones等通过高分辨率T2加权磁共振成像发现，IIH患者组中扩张的PVS数量相对于非IIH患者组明显增加，证明IIH与"glymphatic"系统功能障碍相关。因此，"glymphatic"系统功能障碍可能是导致IIH患者ICP异常增加的原因。
Salpietro与Ruggieri发现醛固酮能提高脉络丛上皮细胞膜Na+-K+-ATPase的活性，Na+浓度的增高使CSF产生增多。维生素A可能使蛛网膜绒毛及其附近的结构变化，从而使CSF吸收受损而引起ICP升高。糖皮质激素可能通过增加AQP-1的表达来促进CSF的生成。尽管IIH与肥胖存在关联，但具体病理机制尚不可知。向心性肥胖可升高腹内压，从而增加心脏充盈压，阻碍静脉回流，导致颅内静脉压升高和ICP升高。在一项对51例IIH患者血栓形成因素的研究中，与非肥胖IIH患者相比，肥胖IIH患者Ⅷ因子、Ⅸ因子和Ⅺ因子、纤维蛋白原和D-二聚体水平升高，肥胖IIH患者血栓形成倾向增加，进而可能阻断蛛网膜颗粒或远端静脉循环而阻碍CSF引流。脂肪细胞分泌的瘦素可能同样对Na+-K+-ATPase活性有影响，瘦素的慢性升高可能会驱动上皮脉络丛细胞中Na+转运增加，从而导致CSF分泌增加，ICP升高。但上述理论还有待进一步研究证实。近年来，越来越多的学者发现IIH的ICP慢性升高可能与颅骨侵蚀有关，这也可能是IIH患者出现自发性脑脊液漏的潜在机制。一项回顾性研究首次报道IIH患者颅底和颅骨变薄，表明IIH与颅底和颅骨变薄具有相关性，但两者的因果关系及发病机制尚需更多研究阐明。
研究表明90%的IIH患者存在静脉窦狭窄，过去认为静脉窦狭窄是导致IIH的原因，由于静脉窦壁畸形(如蛛网膜颗粒、解剖变异、瘢痕组织或分隔等)或静脉窦壁血管腔内占位性病变造成部分阻塞(如蛛网膜颗粒增大或静脉窦血栓机化等)引起窦内静脉压增高，从而引起ICP升高。最近研究认为静脉窦狭窄是IIH患者ICP增高的继发表现，由于ICP升高压迫静脉窦，窦壁塌陷导致静脉窦狭窄，并且两者可形成"正反馈"使ICP进一步升高。颅内血管超声检查和高分辨率MRI可帮助明确静脉窦狭窄是静脉窦内堵塞还是窦壁受压所致。总而言之静脉窦狭窄无论作为IIH的因还是果，其所致的静脉窦高压均为CSF动力学失调的重要因素。
2 辅助检查
IIH患者CSF成分正常，但ICP>250 mmH2O(儿童>280 mmH2O)。IIH的主要危害是永久性视力丧失，因此眼科检查对于IIH的评估和监测至关重要。眼科检查包括视力测试、色觉测试、瞳孔检查，视野评估和眼底检查，以评估乳头水肿程度。IIH典型的异常视野检查表现为，生理盲点增大、广泛性视野狭窄、鼻部视野缺损、弓形视野缺损。研究表明视神经鞘直径(optic nerve sheath diameter，ONSD)增大能反映ICP升高，眼部超声可通过测定ONSD来实时评估ICP，是ICP变化的重要简便无创监测手段。光学相干断层扫描(Optical Coherence Tomography，OCT)能清晰地显示眼底组织的断层图像，可观察视乳头水肿患者的视网膜神经纤维层厚度及形态的改变，对视乳头水肿的诊断和监测具有重要价值。脑部影像学检查是IIH诊断中的一个重要组成部分，包括磁共振成像(MRI)和颅内静脉造影，后者包括电子计算机断层扫描静脉造影(computed tomographic venography，CTV)和磁共振静脉成像(magnetic resonance venography，MRV)检查。IIH患者MRI显示脑实质正常，仅有视乳头水肿的表现：空蝶鞍征象(或至少垂体腺的大小、形状和体积有明显变化)、眼球后部扁平、视神经鞘扩张、视乳头突出、视神经弯曲变形但体积正常、增强扫描后视乳头强化等。MRI不仅能清晰地显示眼底视乳头水肿，还可排除引起ICP升高的继发性原因、辅助诊断IIH。颅内静脉造影检查可排除脑静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)并明确是否存在静脉窦狭窄。
3 诊断及鉴别诊断
自1937年首次发表IIH诊断的Dandy标准以来，随着对神经系统解剖认识加深、医学技术和影像学的发展，IIH诊断标准在不断变化和完善，结合最新改良Dandy标准和2018年欧洲头痛联合会IIH指南将IIH诊断标准汇总于表1。特别强调的是，IIH的诊断是一种排除性诊断，需要排除已知原因引起的ICP升高或视乳头水肿的疾病后才可诊断，需注意与以下疾病鉴别。(1)脑静脉异常：皮层静脉血栓、脑静脉窦血栓形成、上腔静脉综合征、动静脉瘘或蛛网膜下腔出血引起的脑脊液吸收减少；(2)内分泌代谢功能障碍疾病：原发性或继发性醛固酮增多症、促肾上腺皮质激素缺乏症、原发性甲状腺功能减退症、继发性垂体功能减退、艾迪生病；(3)药源性颅内高压：四环素、多西环素、米诺环素、萘啶酸、氟喹诺酮类和磺胺类抗生素、锂、皮质类固醇治疗引起的ICP增高；(4)感染性颅内高压：脑膜炎、莱姆病、梅毒、艾滋引起的ICP增高；(5)其他系统疾病：系统性红斑狼疮、白血病、白塞病、严重贫血、骨髓异常增生综合征、脊柱肿瘤等。以上继发性ICP升高的疾病均可通过病史询问、影像学和实验室检查排除。暴发性特发性颅内压增高病情发展迅速，不及时干预会导致永久性失明，是IIH最严重、预后最差的类型。
4 治疗
4.1 对症治疗
肥胖与IIH存在明显的相关性，研究发现体重减轻可使IIH患者视乳头水肿及头痛症状缓解。超重或肥胖的IIH患者以及手术治疗失败(视神经鞘膜开窗术、CSF分流术、静脉窦支架置入术)的IIH患者可行减肥治疗。患者可以通过改变生活方式(例如加强运动，控制饮食)或行减肥手术(胃旁路手术、胃成形术、腹腔镜下可调节胃束带术等)来减肥。此外IIH患者常合并睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnoea，OSA)、多囊卵巢综合征、睡眠障碍、抑郁焦虑等精神症状心理疾病，患心血管疾病风险也较高。Jensen等发现3例患IIH的男孩合并自闭症谱系障碍。也有一些IIH患者合并双相情感障碍、创伤后障碍、攻击性和自我伤害行为等罕见精神症状的报道。IIH的共病会影响患者的长期健康及生活质量，因此需要多学科协作管理、对症治疗。
4.2 药物治疗
乙酰唑胺(acetazolamide，ACZ)仍是治疗IIH的主要药物，其通过抑制碳酸酐酶减少质子和碳酸氢盐的生成，提高细胞质pH值从而减缓Na+进入CSF，减少CSF的产生，改善颅高压引起的头痛、视乳头水肿、视野缺损症状。最近一项大型多中心对照试验表明ACZ可改善轻度视力丧失IIH患者的颅高压症状，配合低钠低热量饮食治疗效果更好。ACZ常见不良反应有腹泻、呕吐、情绪低落、感觉异常、肾结石和致畸性等，怀孕期间应避免使用。利尿剂(如呋塞米、阿米洛利、螺内酯等)对IIH的治疗效果尚不能肯定，目前缺乏相关研究及有效的临床证据，可与ACZ联合应用，但不建议将利尿剂作为IIH的单一疗法。托吡酯是钠通道和钙通道的抑制剂，同时也是一种弱碳酸酐酶抑制剂，常作为ACZ替代药物，且托吡酯还是预防偏头痛的一线药物，故对于那些患有偏头痛样头痛的IIH患者可能获益更大。
最近越来越多IIH治疗研究聚焦于新型靶向药物。11β-羟基类固醇脱氢酶1(11Beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1，11β-HSD1)是一种将无活性的可的松转化为具有活性的皮质醇的氧化还原酶，可能通过调节皮质醇的活性影响Na+分泌，来间接调控CSF分泌。人眼睫状突无色素上皮细胞中表达的11β-HSD1可以通过这种方式诱导Na+转运穿过睫状上皮细胞并产生房水，11β-HSD1选择性抑制剂抑制房水产生而降低眼压。11β-HSD1选择性抑制剂可通过减少脉络丛糖皮质激素受体介导的Na+转运，直接减少CSF的分泌。最近在英国进行的一项双盲随机对照试验表明有一种11β-HSD1抑制剂能够降低IIH患者的ICP，证实了这种11β-HSD1抑制剂的安全性和耐受性，并且是治疗IIH的药物中的第一个Ⅱ期随机试验。随后伯明翰大学资助的单中心、Ⅱ期、双盲、随机对照药物试验表明：11β-HSD1抑制剂AZD4017治疗后的肥胖IIH患者组的ICP降低、胆固醇降低、高密度脂蛋白及瘦肌肉群增加，证明11β-HSD1抑制剂治疗后不仅能降低ICP，还可减少与ICP升高相关的危险因素。胰高血糖素样肽1受体(glucagon-like peptide 1receptor，GLP-1R)激动剂通过降低Na+-K+-ATPase活性，从而减少CSF分泌。最近一项大型体外试验表明，GLP-1受体激动剂能减少CSF的分泌，ICP升高的大鼠服用GLP-1受体激动剂后ICP显著降低(给药后10 min内ICP降低了44%)。此外GLP-1R激动剂刺激胰岛素分泌而不引起低血糖、抑制胰高血糖素分泌延迟胃排空，还可作用于下丘脑加强饱腹感、减少食物摄入、使体重减轻。综上所述，新型靶向药物治疗是IIH治疗新方向，未来需要更多的研究及临床试验来验证新型靶向药物治疗IIH的有效性。
4.3 手术治疗
CSF分流术主要包括脑室-腹腔分流术(ventriculoperitoneal shunt，VPS)和腰大池-腹腔分流术(lumboperitoneal shunt，LPS)两种术式，均通过分流CSF至腹腔，减轻对视神经周围动脉及静脉的压迫，减轻视乳头水肿、防止视力进一步恶化并改善颅高压症状。若术后患者视力未恢复，可能与视神经发生不可逆损伤有关。当腹腔引流有禁忌证时(如腹腔内粘连患者)还可以选择脑室-心房和脑室-颈静脉分流术。CSF转移后可减轻患者视乳头水肿、视力下降症状并提高视敏度，但分流器故障、分流失败需再次手术。分流术常见并发症有感染、腹痛、低颅压性头痛、分流阻塞和硬脑膜下血肿。VPS与LPS的手术并发症发生率相似，但VPS翻修率较低、平均住院时间较少、经济效益较高，而LPS颅内并发症较少但可能会有更严重并发症，如分流感染、硬膜下血肿、小脑扁桃体下降和远端导管移位等。目前何种CSF分流术更适用于IIH患者还没有确切的专家共识或指南，手术方式的选择更多取决于医院医疗水平和医生临床经验。
视神经鞘开窗术(optic nerve sheath fenestration，ONSF)是通过直接切开球后视神经鞘膜、引流视神经鞘下CSF，降低视神经鞘内压力保护视神经。ONSF对ICP基本无影响，不能改善头痛等颅高压症状，故对于仅有视觉症状、快速视力丧失、静脉窦支架植入术或CSF分流术后视觉功能继续下降的IIH患者，ONSF可能是首选的外科治疗方法。ONSF的并发症主要有视网膜动脉闭塞、感染、复视、瞳孔大小不同及眼眶出血等，但也有无术中植入物、创伤更小、长期感染风险较小、手术费用更低、危及生命的并发症更少的优点。
静脉窦支架置入术(venous sinus stenting，VSS)是通过静脉系统将支架运送至静脉窦狭窄处，直接扩张狭窄的静脉、降低静脉内压力，从而降低ICP。研究表明静脉窦支架置入术后患者视乳头水肿、头痛、搏动性耳鸣等症状均可得到显著改善。对于对症及药物治疗效果不佳、持续性视盘水肿、静脉窦狭窄率>50%的患者可行VSS，VSS最常见的并发症是一过性头痛，还包括支架内血栓形成、硬膜下出血、支架近端的复发性狭窄及静脉窦穿孔等并发症。与ONSF、CSF分流术相比，VSS需要长期口服抗血小板药物，但由于出现并发症及复发概率较低，VSS为目前前景最好的手术治疗方式。
5 总结及展望
IIH是一种较罕见的疾病，临床症状具有异质性，好发于育龄期肥胖女性，与肥胖密切相关，但对其病因及发病机制的认识仍然有限。超重、肥胖是IIH发展及复发的重要因素。IIH的诊断越来越强调严格排除继发性颅内压升高的疾病。目前关于IIH的研究仍有不足，例如其病因及发病机制的研究尚在继续，其药物及手术治疗的远期疗效的相关研究也十分有限，首选的手术治疗方式仍存在争议。因此，我们期待未来有更多的前瞻性流行病学调查、随机对照实验为IIH的病因研究、治疗选择提供科学的依据。
引用: 向蓝, 赵志鸿, 向斌. 特发性颅内压增高的认识及进展 [J] . 中国医师杂志, 2023, 25(1) : 157-160,F3.